科普|嗅觉感知的分子机制

嗅觉作为最古老的基本感觉之一，是动物与外界的化学物质世界交流与互动的重要基础。不同的化学物质暗示了环境中的食物、配偶、幼崽和天敌等多种信息，与动物摄食、交配、育婴、躲避天敌等生存攸关的行为息息相关，因此嗅觉是动物繁衍生存、预警威胁的重要感觉基础。此外，嗅觉还能调控情绪，保障正常的社会交往。嗅觉受体通过“组合编码”的方式来识别气味分子，使得动物能识别并辨别数以万亿计的气味分子。嗅觉受体可以分为三个家族，第I类是气味受体OR家族，在人类中约有400名成员，第II类是痕量胺相关受体TAAR家族，在鱼类中有大量的扩增（例如在斑马鱼中有108名成员）。OR和TAAR都属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族；第III类是非GPCR嗅觉受体MS4A家族等。I类和II类嗅觉受体主要是美国Richard Axel和Linda Buck发现的，相关工作获得了2004年诺贝尔生理或医学奖。自从嗅觉受体家族被发现后，近三十年的研究使我们对嗅觉受体的表达模式、嗅觉受体的信号通路和嗅觉受体介导的神经元投射谱等有了深入理解，然而我们对嗅觉受体和气味分子的匹配关系知之甚少，同时，嗅觉受体异位表达在心脏和肾脏等非嗅觉组织中并调控重要的生理功能。综上，从分子层面解析嗅觉受体如何识别不同配体，对于理解嗅觉感知产生的机制及靶向嗅觉受体的新药研发具有重大意义。

研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术解析了上述4种内源性胺类配体作用下mTAAR9与Gαs及Gαolf蛋白三聚体复合物的结构，发现了嗅觉受体特异的结构及配体结合口袋，揭示了嗅觉受体“组合编码”识别配体的结构机制，阐明了II类嗅觉受体独特的激活方式，解析了mTAAR9与Gαs和Gαolf偶联的结构差异，该研究系统地揭示了嗅觉感知的分子机制，为靶向嗅觉受体的药物开发提供理论及结构基础。